诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问·人物丨杨念群：贯通性地理解这片土地和这个民族******
中新社北京12月17日电 题：杨念群：贯通性地理解这片土地和这个民族
《中国新闻周刊》记者 徐鹏远
在一些学界同仁的称呼中，中国人民大学清史研究所教授杨念群有时会被唤作“杨公子”。
这一雅号源于其名望显赫的家世。他的父亲是石化领域的知名专家，母亲是北大地理学教授；祖父杨公庶是留德化学博士，曾跟随张治中参与过国共和谈，祖母乐曼雍是同仁堂乐氏家族的三小姐；外公吴鲁强是麻省理工的化学博士，外婆梁思庄是著名图书馆学家。倘若把家族的范围再扩大一点，钱锺书和杨绛的外甥女是他的大伯母，梁思成、林徽因是他的舅公舅婆……当然族谱中最闪耀的两个名字，无疑还是他的曾祖杨度和曾外祖梁启超。
杨念群有意与先人拉开距离，不过，家族基因有时还是会在他身上流露出些许痕迹。他自幼不缺书读，不仅祖父有藏书，周围的邻居都是大学者，每家的书房都是他的阅览室。在漫无边际的阅读中，他不知不觉地培养起了对文史的嗜好。而在治学路径的自我构建上，杨念群的“野心”更是颇有杨、梁的气魄。他想展现出一个全景式的中国历史，贯通性地理解这片土地和这个民族的前世今生、悲喜命运。
杨念群。受访者供图重建一种“眼光向上”的视角
中国新闻周刊：先请你介绍一下《“天命”如何转移：清朝“大一统”观的形成与实践》这部新作品的缘起。
杨念群：以往二十年，大家都在谈论西方社会科学方法对中国研究的支配性作用，以及社会科学如何本土化的问题。但我认为，社会科学方法既然来自西方，就很难在中国本土化。如果要摆脱学界“言必称希腊”的困境，只有一个办法，那就是在中国历史内部重新发现一些传统遗留下来的概念，加以重新解读，激活其中所隐藏的价值。
还有一个原因，就是需要反思近些年“概念史”兴起的意义。概念史方法给我的启发是，能不能在中国经典文本中发掘一些本来习以为常的概念，把它放在历史脉络里重新解释。比如“大一统”，一般人可能仅仅把它的内涵单纯理解为疆域广大、人口众多，但实际上这是传统政治表述体系中最关键的概念，与许多其他概念密切相关，不能割裂开来单独理解。
中国古代强调历史处于不断循环之中，受近代西方思想影响，我们总是批判这种循环论是一种保守落后的思维方式，却没有认真反思为什么中国人会这样思考问题。其实古人讲循环，不是简单地主张回到过去，而是希望以历史经验为根据，寻找突破现实困境的路径。
另外，这本书还出于对史学界研究现状的思考。20世纪90年代以来，史学界掀起了一股追求“眼光向下”的热潮，突出底层民众生活与价值观的重要性。社会史倡导下的乡村基层研究迅速成为主流，原本在历史研究版图中占优势地位的政治史反而被边缘化了。因此，我更关心上层政治思维的形成过程。我试图重建一种“眼光向上”的视角，回到上层制度和执行者的层面去理解中国政治的运作逻辑。
《“天命”如何转移：清朝“大一统”观的形成与实践》中国新闻周刊：近二十年左右，“何为中国”似乎成为中国史学界的一个重要话题。你的这本书算是这个大的潮流里的一个产物吗？或者说是对学界关于“何为中国”问题讨论的某种回应？
杨念群：当然可归于“何为中国”这个话题范围之内，但在具体内容上并不限于对“中国”问题的讨论，而是想尽量有所区别。
我一直认为，“中国”这个概念可以作为一个重要的问题出发点。但历史上“中国”内涵不断发生变动，不太容易清晰地加以界定。我们现在把它当作一个讨论对象，常常是建立在“中国”已经成为现代民族国家的基础之上的，然后再从此往前推导，好像古人也在热衷于频繁使用这个概念。其实对“中国”的使用，历朝历代均不相同。
比如宋明士人使用“中国”的频率相对高一些，因为有利于和辽金元这些非华夏族群做对比，彰显汉人文化的优势。但清朝相对就不太喜欢用。
近些年学界也兴起了“从周边看中国”的热潮，主张从邻近国家和东亚视角描述定位“中国”。这个角度确实有它的价值和贡献，但我感到困惑的是，只从外部看“中国”，并不意味着能取代对中国内部核心历史的认识。因此，我还是主张从内部视角去观察“中国”观念的演变，但不应局限于对“中国”本身的理解，而是应该把“中国”和其他概念关联起来进行考察。
2022年12月，黄河壶口瀑布。吕桂明摄中国新闻周刊：这本书的前言中你提出了一个问题，“清代‘大一统’观念不但营造出清朝上层政治秩序和地方治理模式，而且也形塑着中国人的日常心理状态。这种影响虽然经过晚清革命的强烈冲击，却至今犹存不灭。令人深思的是，为什么只有‘大一统’具有如此超强的制度、身体和心理规训能力？而其他的思想观念却没有或者只具备相对孱弱的规范力？”这个问题你有答案吗？
杨念群：第一，中国历史传统自古就特别强调礼仪秩序的核心规范作用，每个人都是这个完整秩序的组成部分，“个人”必须融入一个统一的组织框架里才能受到保护，获得某种安全感，“个人”价值只有源自集体行为的逻辑才能展现出价值，这就为“大一统”观念提供了一个基本制度前提。第二，中国古代王朝通过对疆域的扩张和维护，建立起了对世界的想象。“大一统”就是为这个想象如何落地为实践过程而设计的一套观念，包括理论与行动两个层次的表述和实实在在的操作程序。当然，除了“大一统”外，其他概念可能也在发挥着各自的作用。比如“天下”也是被频繁使用的一个概念，但它更像是一个理想设计方案，或者接近一个哲学理念，至于到底怎么落实，始终众说纷纭，语焉不详。第三，古代“大一统”观从形式上具有开疆拓土的征服气象，清朝的“大一统”观及其实践又创造出了“多民族共同体”的新面相，完全区别于以往王朝对民族关系的认识。当近代中国面临外来侵略时，“大一统”观很容易与现代民族主义结合在一起，成为抵御外侮的思想来源和动力。
游客在北京参观故宫博物院。杜建坡 摄更关注中国历史上政治运行的特征
中国新闻周刊：你所涉及的历史和主题、研究方法都是不一样的。这似乎是你的一个特点，你的学术轨迹和研究领域通常很难被归类。很多学者都会多向地延伸自己的研究触角，但总有一个贯穿的学术抱负或者所谓的“母题”。你的“母题”是什么？
杨念群：我理解你说的“母题”的意思是，当观察某个对象时始终会指向一个中心目标。如果说有什么“母题”的话，那就是我更关注中国历史上政治运行的特征，总是尝试把各种历史现象放到一个政治脉络里面去思考。说得更直接一点，我始终关心的是中国人是怎么成为“政治动物”的。
中国人自古就好讲政治，甚至史书都是为了表达某种政治意图而撰写，一切社会或文化现象也都围绕政治过程展开。即使我们做社会史文化史研究，也要考虑其背后的政治目的到底是什么，而不能把它们切割开来单独观察。目前的历史研究总是人为地划分出“政治史”“经济史”“社会史”“文化史”等类别，明显是受到社会科学专门化训练的影响，其实古人不是这么观察历史的，中国古人基本上把历史现象一律当作一种广义的“政治”行为。至少“政治”作为“母题”，具有聚拢其他“主题”的典范作用。表现方式也是有“实”有“虚”，“实”的方面指的是那些具体采取的行动，“虚”的方面是一些隐喻式的表达。
真正要了解中国历史的走势，不能把什么都看得太实，应该发挥想象力，更要重视那些看起来比较“虚”的部分。从某种角度说，历史是人的主观性表现，如果都做成考据那种太实的东西，也许只能揭示历史的表层现象，却展现不出深层结构。研究历史可以运用不同方法，从各个角度多向展开，但要想确定一个“母题”，就必须适当拉长时间，目光不能总是盯着一个点或一个时期，而是要寻找不同时段的历史如何连贯创造出的一个或数个主题，然后提供一个合理解释。对历史贯通性的理解是把握研究“母题”的一个基本要求。(完)
| 大发平台地图 |
